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Algorithmen und Empfehlungen für die Diagnose und Behandlung von Hyperferritinämie

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Was ist Ferritin?

Eisen ist ein essentielles Metall, das allerdings in seiner freien Ionenform zytotoxisch wirkt und daher auf besondere Weise in Zellen gespeichert werden muss. Ferritin, auch Depot-Eisen genannt, ist ein Proteinkomplex, welches in allen Organen exprimiert wird und als Hauptspeicher für Eisen dient.

Gewebe gebundenes Ferritin besteht aus 24 Untereinheiten die in 2 Typen unterschieden werden: die L Ketten (light leichten, 19 kDa, Chromosom 19) und H Ketten (heavy schweren, 21 kDa, Chromosom 11). Das Verhältnis dieser Untereinheiten variiert je nach Eisenspeicher Bedarf und Homöostase der Zelle. Die Untereinheiten formen eine sphärische Höhlung in der das freie Eisen (Fe²⁺) durch die Aktivität der Ferroxidase als Fe³⁺ gespeichert wird. Somit besteht das Ferritin aus einer löslichen Proteinhülle, dem Apoferritin, und einem Kern aus Hydroxid-oxid-phosphat gebundenen Eisen(III)-Atomen.

Das Plasma oder Serum Ferritin ist glyokosiliert und wird von allen Ferritin sekretierenden Zellen produziert. Es enthält im Gegensatz zum intrazellulären Ferritin fast gar kein Eisen. Da der Serum Ferritin Spiegel aber proportional zu dem Eisenspeicher der Zellen ist, gilt ers als Hauptindikator für einen Eisenmangel oder eine Eisenüberladung des Körpers. Er gibt Auskunft über das im Körper vorhandene Eisen. Ein Mikrogramm Plasma Ferritin pro Liter (µg/L) entspricht etwa 8-10 Milligramm gespeichertem Eisen. Während ein niedriger Ferritin Spiegel im Plasma normalerweise auf einen Eisenmangel (Anämie) hindeutet, kann ein erhöhter Spiegel auf verschiedene Erkrankungen hindeuten. Bei einer Entzündung oder Infektion beispielsweise reagiert Ferritin als akute Phase Reaktant mit erhöhten Werten.

Was bedeutet ein erhöhter Serum Ferritin Spiegel?

Hohe Ferritin Spiegel deuten normalerweise auf hohe Eisenwerte hin. Sie können aber auch mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert sein:

• Hämochromatose: Eine Erkrankung bei der es zu einer gesteigerten Ablagerung von Eisen in den Organen kommt und die erblich bedingt (Hereditäre Hämochromatose Typ 1, Hereditäre Hämochromatose Typ 2A, Hereditäre Hämochromatose Typ 2B, Hereditäre Hämochromatose Typ 3, Hereditäre Hämochromatose Typ 4) oder erworben (Sekundäre Hämochromatose) sein kann. Eine Eisenüberladung in den Organen verursacht Organschäden die schließlich zu Leberzirrhose, Herzmuskelerkrankung, Arthritis, Impotenz, Diabetes, Hypogonadismus, dunkle Hautpigmentierung, u.a. führen könen.
  Bei den hereditären Hämochromatosen Typ 1, 2A, 2B, 3 und 4B liegt sowohl eine Hyperferritinämie als auch eine erhöhte Transferrin Sättigung vor (> 45%). Bei der hereditär Hämochromatose typ 4A liegt eine Hyperferritinämie ohne eine erhöhte Transferrin Sättigung vor (< 45%).
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Hämosiderose: Überschüssiges Hämosiderin (Mizell artige Aggregate aus Ferritin), das sich im Gewebe ablagert. Diese Ablagerungen sind nicht a priori schädlich, können sich aber zu einer Hämochromatose entwickeln. Es tritt auf, wenn aus folgenden Gründen eine systemische Eisenüberladung auftritt:
  • Transfusionsbedingte Hämosiderose: wird verursacht durch häufige Transfusion mit Erythrozyten-Konzentraten bei Patienten mit entsprechendem Bedarf (Thalassämie, Sichelzellenanämie, Aplastische Anämie, Myelodysplastisches Syndrom). Rote Blutzellen oder Erythrozyten sind wichtige exogene Eisenlieferanten (Siehe auch Multiple Transfusion mit Erythrozyten-Konzentraten).
  • Pulmonale Hämosiderose (Idiopathische Pulmonale Hämosiderose oder andere Erkrankungen mit pulmonaler Hämorrhagie).
  • Chronische hämolytische Anämien (Siehe hämolytische Anämien).
  Siehe Therapien und Empfehlungen
• Porphyria cutanea tarda (PCT): Die PCT wird durch eine teilweise Inaktivierung des Enzyms "Uroporphyrinogen decarboxylase" (UROD) hervorgerufen. Die UROD ist ein Enzym das für die Hämsynthese benötigt wird. Neben der angeborenen Form der PCT (verursacht durch UROD Genmutationen) ist die nichtangeborene, sporadische Form der PCT die weitaus häufigere (ca. 80% der Fälle). Alkohol, Östrogene, Eisenansammlung in der Leber (einschließlich Eisenüberladung aufgrund einer Hämochromatose) und Hepatitis Infektionen sind prädisponierende Faktoren dieser Erkrankung. Die PCT kann auch durch die Exposition mit polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen hervorgerufen werden. Symptome der PCT sind eine erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut sowie zeitlich versetzt die Bildung kleiner weißer zystischer Herde. Die Laborwerte zeigen eine Erhöhung der Transaminasen.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Das hereditäre Hyperferritinämie-Katarakt-Syndrom (HHCS): eine seltene genetische Erkrankung (ORPHA163, OMIM #600886) charakterisiert durch einen erhöhten Ferritinspiegel in Abwesenheit einer Eisenüberladung und einem hereditären Katarakt (normalerweise noch nicht ab der Geburt). Dabei handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung mit einer Mutation am eisenregulierten Element (iron responsive element, IRE) der leichten Kette des Ferritins. Durch diese Mutation wird die Bindung des eisenregulierenden Proteins 1 (IRP1) an das IRE verhindert und es kommt zur ungebremsten L-Ferritinproduktion, die vom Eisenspiegel entkoppelt ist. Das genaue Auftreten der Häufigkeit dieser Erkrankung ist nicht bekannt wird aber auf etwa 1 pro 200,000 Individuen geschätzt.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Benigne hereditäre Hyperferritinämie: eine seltene genetische Erkrankung die autosomal dominant vererbt wird und mit einer Mutation der kodierenden Region der leichten Kette des Ferritin gekennzeichnet ist.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Aceruloplasminämie: eine seltene autosomal rezessive Erbkrankheit bei der eine Mutation des Gens für das Ceruloplasmin vorliegt. Dabei handelt es sich um ein Protein mit Ferroxidase Aktivität das Fe²⁺ zu Fe³⁺ oxidiert (ORPHA48818, OMIM #604290). Im Krankheitsverlauf kommt es durch Ausfall der Oxidation von Fe²⁺ zu Fe³⁺ zu einer erhöhten Anreicherung von toxischem zweiwertigem Eisen in verschiedenen Organen wie z.B. Leber und Gehirn. Klinische folgen sind Diabetes mellitus, moderate mikrozystische Anämie, sowie spätere neurologische Symptomen wie Trias Retina Degeneration, Ataxie, Demenz sowie unwillkürliche Bewegungen. Die Laborwerte zeigen niedrige bis keine Ceruloplasminspiegel im Serum, niedrige Kupfer und Eisenwerte, hohe Ferritinwerte ohne einen Anstieg der Transferrin Sättigung.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Metabolisches Syndrom: es tritt aufgrund von genetischen Faktoren und/oder Ernährungs- und Bewegungsmangel auf. Das metabolische Syndrom erhöht das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung oder Diabetes mellitus um das 2 bis 5 fache. Laut Definition spricht man von einem metabolischen Syndrom wenn 3 oder mehr der folgenden Kriterien zutreffen:
  • Erhöhter Taillenumfang (unter Berücksichtigung der spezifischen Bedingungen, siehe Tabelle der Normwerte des Taillenumfangs). Gemessen wird in der Mitte zwischen der unteren Rippe und dem Beckenkamm, am Nabel.
  • Hohe Trigylceride > 150 mg/dL (> 1.7 mmol/L). Alternativ: Patienten die mit Fibraten oder Nikotinsäure behandelt werden.
  • Niedrige HDL Cholesterin Spiegel < 40 mg/dL (<1.0 mmol/L) bei Männern und < 50 mg/dL (< 1.3 mmol/L) bei Frauen. Alternativ: spezielle Behandlungen.
  • Bluthochdruck: systolisch ≥ 130 mmHg und/oder diastolisch ≥ 85 mmHg. Alternativ eine spezielle Krankengeschichte.
  • Nüchtern Blutzucker ≥ 100 mg/dL. Alternativ: Diabetes Behandlung.
  Siehe Tabelle der Normwerte des Taillenumfangs.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Alkoholische Hepatitis: Leberentzündung aufgrund exzessiven Alkoholkonsums. Durch die Alkohol bedingte Leberschädigung finden sich erhöhte Leberenzyme im Blut (ALT, AST und GGT) sowie erhöhte Ferritinwerte, da die Leber das Hauptorgan der Eisenspeicherung darstellt. Bei Patienten mit einem hohen Alkoholkonsum und charakteristischen Symptomen (Fieber, Lebervergrößerung, Gelbsucht und Appetitlosigkeit) sowie typischen Laborwerten (ALT/AST > 2, hoch GGT, MCV > 100, hoch IgA, hohe Serumferritinwerte mit normaler Transferrinsättigung) wird eine alkoholische Hepatitis vermutet.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Virale Hepatitis: Leberentzündung verursacht durch eine virale Infektion hauptsächlich durch hepatotrope Viren wie Hepatitis A, B, C, D oder E. Andere Viren können ebenfalls Leberentzündungen verursachen. Virale Infektionen können Leberschäden verursachen und gehen mit erhöhten Leberenzymen im Blut (ALT, AST und GGT) und erhöhten Serum Ferritinwerten einher. Diagnostische Verfahren sind: Hepatitis Virus Serologie, sensitive molekulare Methoden (z.B. PCR) und Leberfunktionstest.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Andere Lebererkrankungen: Andere Erkrankungen die die Leber schädigen, können zu erhöhten Ferritinwerten führen da die Leber das Hautspeicherorgan für Eisen in Form von Ferritin ist.
• Eisenvergiftung: Eine Eisenvergiftung kann aus der übermäßigen Einnahme von Eisenpräparaten (Vitaminpräparate mit Eisenzusatz oder Eisensupplemente) resultieren. Man kann 4 Phasen unterscheiden:
  1. Erste Phase: Übelkeit, Erbrechen, Abdominale Schmerzen und eventuell blutiger Durchfall.
  2. Zweite Phase: Scheinbare Besserung durch Einlagerung des Eisens in Mitochondrien und Organen.
  3. Dritte Phase: gastrointestinale Blutungen, Hepatotoxizität, metabolische Azidose, Hyperglykämie, Koagluopathie, Herzkreislaufversagen, etc.
  4. Vierte Phase: schlechte Wundheilung oder Pylorustenose kann zu Leberzirrhose führen.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Entzündung/Inflammation: komplexe biologische Reaktion auf einen schädlichen Reiz wie z.B. eine Verletzung, ein pathogener Organismus, Gewebeschäden oder ein Toxin. Man unterscheidet zwischen akuter Entzündung (initiale Reaktion des Organismus auf einen Fremdstoff oder Antigen) oder chronischer (langanhaltender Entzündung). Ferritin gehört zu den sogenannten akute Phase Proteinen die während einer entzündlichen Erkrankung (akut oder chronisch) oder Infektionen erhöht sind. Unter solchen Bedingungen reflektiert der Ferritinspiegel daher auch nicht mehr die Höhe des Eisenvorrats. Zur differentialdiagnostischen Abklärung dient die gleichzeitige Messung des C-reaktiven Proteins (CRP) oder des α1-Aziden Glykoproteins (GPA).
  Siehe Empfehlungen
  Einigen Erkrankungen liegt eine Entzündungsreaktion zugrunde, so auch den Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, systemische Lupus erythematodes, Morbus Still, Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom.

  Bei einigen dieser Erkrankungen (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom (MAS), Morbus Still und arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom) tritt eine extreme Hyperferritinämie (Serum Ferritinspiegel > 10,000 µg/L) auf.

  Bei Morbus Still handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung mit einer entzündlichen Arthritis und anderen Symptomen. Dabei liegt eine extreme Hyperferritinämie mit Werten >10,000 µg/L vor, wobei Plasma Ferritin ein Marker für den Krankheitsverlauf darstellt. Morbus Still bei Kindern wird auch als systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA) bezeichnet.

  Eine extreme Hyperferritinämie > 10,000 ug/L kann auch bei dem Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom (MAS) auftreten. MAS ist eine lebensbedrohliche genetische oder erworbene Komplikation, die bei rheumatischen Erkrankungen auftreten kann. Aus unbekannten Gründen tritt sie häufiger bei der systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA) als bei der adulten Form des Morbus Still auf. Man vermutet als Ursache eine Aktivierung und unkontrollierte Proliferation der T-Lymphozyten und differenzierten Makrophagen die in einer umfassenden Hämophagozytose (Phagozytose von Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten und deren Vorläufer Zellen im Knochenmark und anderen Organen durch histizytäre Zellen) und einer Überproduktion von Zytokinen resultieren. MAS ist assoziiert mit erhöhten Leberenzymwerten, Hepatosplenomegalie, Panzytopenie, Hypertriglyceridämie, Koagulopathie und Hypofibrinogenämie, anhaltendem Fieber und neurologischen Symptomen (z.B. Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit, Lethargie, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Koma).

  Das arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom ist eine schwere Reaktion auf ein Medikament charakterisiert durch Fieber und Multiorganversagen welches etwa 1 Monat nach Medikamenten Einnahme auftritt (z.B. krampflösende Mittel). Es handelt sich um eine Immun-vermittelte Reaktion die durch eine Aktivierung von Makrophagen und T-Lymphozyten zu einer Zytokin Überproduktion und einer extremen Hyperferritinämie führt.

• Chronische Nierenkrankheit (CNK): Ein fortschreitender, irreversibler Verlust der Nierenfunktion einschließlich des Verlusts der Produktion des für die Erythrophoese benötigtem Erythropoetins und einer daraus resultierender Anämie (renale Anämie). Die Niere verliert ihre Fähigkeit Stoffwechselabbauprodukte, Gifte und konzentrierten Urin auszuscheiden und den Elektrolythaushalt des Blutes zu regulieren. Die Hauptursachen für CKD sind Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Glomerulonephritis. Hyperferritinämie tritt häufig bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf, unabhängig vom Hämoglobinwert vermutlich aufgrund der chronischen Entzündung oder der Neoplasie. Zusätzlich besteht bei Patienten die mit Nierenersatzverfahren behandelt werden das Risiko einer sekundären Eisenüberladung durch wiederholte Transfusionen mit Erythrozyten-Konzentraten und Eisen Supplementierung (oral oder intravenös).
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen
• Neoplasie: Gewebsneubildung durch unkontrollierte Proliferation der Zellen die sowohl begine, potentiell maligne oder maligne sein kann. Im Prozess der Tumorbildung spielt die Entzündung eine wichtige Rolle. Als akute Phase Protein ist Ferritin während der Krebs assoziierten Entzündung erhöht und ist von der Höhe des Eisenvorrats im Körper entkoppelt.
  Siehe Empfehlungen
• Mehrfache Transfusionen mit Erythrozyten-Konzentraten: Erythrozyten (rote Blutkörperchen) sind eine Hauptquelle für Eisen. Jede Transfusion mit Erythrozyten-Konzentrat (ca. 500 ml) enthält etwa 250 mg Eisen. Häufige Transfusionen mit Erythrozyten-Konzentraten führen daher zu einer Eisenüberladung der Leber und hohen Serum Ferritinwerten. Mehrfache Transfusionen mit Erythrozyten-Konzentraten werden als Therapie bei Krankheiten wie der hereditären Anämie, Thalassämie, sideroblastische Anämie und kongenitale dysteryhtropoetische Anämien, und einiger erworbenen Erkrankungen wie dem myelodysplastischem Syndrom angewandt.
  Siehe Empfehlungen
• Hämolytische Anämie: Diese Form der Anämie kann verschiedene Ursachen haben. Durch das Immunsystem verursacht (Autoimmunhämolytische Anämie wie z.B. der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH)), aufgrund von genetischen Defekten (Thalassämie, Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase, Sichelzellanämie), durch Infektionen oder bestimmte Gifte oder Medikamente. Durch die Freisetzung von Hämoglobin und die Therapie mit Transfusionen mit Erythrozyten-Konzentraten oder Eisensupplementen kommt es bei diesen Erkrankungen zu einer sekundären Eisenüberladung und Erhöhung des Ferritinwertes.
  Siehe Empfehlungen
• Eisenüberladungsanämie: kongenitale sideroachrestische Anämie (KSA), kongenitale dyserythropoetische Anämie (KDA), Atransferrinämie, Acaeruloplasminämie und DMT1 Mutation sind seltene Anämien bei denen gleichzeitig eine Eisenüberladungen in Organen (z.B. Leber) vorliegt. Die Eisenüberladung entwickelt sich unabhängig von Transfusionen mit Erythrozyten-Konzentraten oder Eisensupplementation und wird durch diese noch verstärkt.
  Siehe auch Therapie und Empfehlungen

Was bedeuten SEHR hohe Ferritinwerte (>1000 µg/L)?

Es gibt einige Hinweise darauf, dass Ferritinwerte über 1000 µg/L mit Schäden des Parenchym, vor allem des Leberparenchyms, einhergehen. Bei diesen Patienten sollten die Eisenwerte direkt in der Leber gemessen werden, z.B.:

• Leberbiopsie um kleine Gewebeproben der Leber direkt unter dem Mikroskop zu untersuchen.
  • Vorteil: Histologischer Befund kann erstellt werden
  • Nachteile: invasive Methode, unangenehm und mit Risiko behaftet. Es kann zu Fehlbestimmungen kommen wenn die Verteilung des Eisens in der Leber heterogen ist, z.B. bei heterogener Leberzirrhose.
• Magnetresonanztomographie (MRT): nicht-invasives Bildgebendes Verfahren, dass das Phänomen der Kernspinnresonanz mit Hilfe starker Magnetfelder nutzt um Organ- und Gewebestrukturen darzustellen.
  • Vorteile: Nicht-invasive Methode die es erlaubt den gesamten Körper zu untersuchen.
  • Nachteile: Kosten intensiv. Das Gerät ist nicht in jeder Klinik verfügbar.
• Quantifizierung von Eisenwerten durch Leberbiopsie und MRT:
  • Patienten mit Hämosiderose
    • Keine signifikante Eisenüberladung: Werte unter 3 mg/g
    • Leichte Eisenüberladung: zwischen 3 und 7 mg/g
    • Moderate Eisenüberladung: zwischen 7 und 14 mg/g
    • Hohe Eisenüberladung: hohe Werte über 14 mg/g
  • Patienten mit hereditärer Hämochromatose (HH): Da es sich bei HH zu einer fortschreitende Akkumulation von Eisen kommt, wird normalerweise auch der Eisen Index der Leber berechnet. Dieser Index berechnet sich aus der Lebereisenkonzentration in mol/g geteilt durch das Alter des Patienten.
    • Der Patient hat eine Hämochromatose wenn der HII Wert über 1,9 liegt.
    • Es liegt keine Hämochromatose vor, wenn der HII Wert unter 1,1 liegt.
    • Werte dazwischen sprechen für eine moderate Eisenüberladung.

Bei Patienten, bei denen nach Biopsie oder MRT eine signifikante Eisenüberladung diagnostiziert wurde sind weitere Untersuchungen in spezialisierten Laboren nötig.

Beträgt die Transferrinsättigung (TS) mehr als 45% sind folgende genetischen Untersuchungen angeraten:

• Hereditäre Hämochromatose Typ 1. HFE Gen. HFE Protein.
• Hereditäre Hämochromatose Typ 2A. HFE2 Gen. Hemojuvelin Protein.
• Hereditäre Hämochromatose Typ 2B. HAMP Gen. Protein Hepcidin.
• Hereditäre Hämochromatose Typ 3. TFR2 Gen. Transferrin Rezeptor Protein 2.
• Hereditäre Hämochromatose Typ 4B. SLC40A1 Gen. Protein Ferroportin.
• Atransferrinämie. TF Gen. Transferrin Protein.

Beträgt die Transferrinsättigung (TS) weniger als 45% sind folgende genetischen Untersuchungen angeraten:

• Hereditäre Hämochromatose Typ 4A. SLC40A1 Gen. Protein Ferroportin.
• Aceruloplasminämie. CP Gen. Protein Coeruloplasmin.

Genetische Untersuchungen in spezialisierten Laboren können die Diagnose bei Eisenladungserkrankungen und hereditären hämolytischen Anämien bestätigen. Genetische Untersuchungen zeigen:

• Kongenitale sideroblastische Anämie mit Mikrozytose. Gene ALAS2, SLC25A38, ABCB7, GLRX5.
• Kongenitale dyserythropoetische Anämien. Gene CDAN1, SEC23B, KLF1.
• Aceruloplasminämie. CP Gen. Protein Ceruloplasmin.
• Atransferrinämie. TF Gen. Protein Transferrin.
• DMT1-defiziente Anämie. SLC11A2 Gen.
• Thalassämie und Sichelzellanämie. Globin Gene.
• Defiziente Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase. G6PD Gen.
• Für weitere Anämien: siehe ENERCA.

Welche diagnostischen Verfahren sind bei Patienten mit hohen Ferritinwerten nötig?

• Anamnese
  • Familiengeschichte
  • Frühe Katarakt Bildung (<35 Jahren)
  • Alkoholkonsum
  • Zurückliegende Eisentransfusionen
  • Aktuelle oder zurückliegende Krebserkrankung
  • Aktuelle oder zurückliegende Leberenkrankung
• Physische Untersuchung
  • Abdominale Untersuchung nache iener Hepatomegalie
  • Untersuchung auf Adenopathien
  • Berechnen des "Body Mass Index". Berechnen BMI
  • Blutdruck
  • Taillenumfang messen (siehe Tabelle)
• Analytische Tests
  • Hämogramm oder komplettes Blutbild (CBC)
  • Transferrinsättigung
  • Glukose
  • Cholesterin, HDL eingeschlossen
  • Trigyceride
  • Transaminasen und GGT
  • C-reaktive Protein
  • Hepatitis Serologie
  • Liegt der Ferritinwert unter 1000 µg/L, wird der Coeruloplasmin und Transferrin Wert gemessen.
  • Ist der Ferritinwert höher als 1000 µg/L, solten weitere genetische Untersuchungen in Betracht gezogen werden.