O que é a ferritina?
O ferro é um bioelemento essencial para a vida. No entanto, o ferro iónico livre é tóxico e por isso tem de ser corretamente
armazenado no interior da célula. A ferritina é a principal proteína que armazena o ferro com segurança no interior da célula. Esta
proteína é expressa em todas as células do organismo.
A ferritina tecidular (ferritina que está dentro dos tecidos) é composta por 24 subunidades de dois tipos de ferritinas nomeadamente:
cadeias L (leve, 19 kDa, cromossomo 19) e cadeias H (pesadas, 21 kDa, cromossomo 11). A proporção de cada subunidade varia de acordo com a
necessidade de armazenamento e homeostasia da célula. Estas subunidades formam uma cavidade esférica que armazena o ferro livre (Fe2+) mantendo-o
aí na forma de Fe3+, através da atividade ferroxidase da ferritina-H. Assim, a ferritina consiste numa proteína solúvel (apoferritina)
com uma camada interior composta por hidrofosfato férrico.
A ferritina plasmática ou sérica, é secretada por todas as células produtores
de ferritina e, ao contrário da ferritina tecidular, ela é parcialmente glicosilada e quase completamente livre de ferro. A determinação
da ferritina sérica atualmente como o principal teste para detetar deficiência ou sobrecarga de ferro no organismo, uma vez que o seu valor é
proporcional às reservas de ferro, indicando a quantidade disponível no organismo. Cada micrograma de ferritina por litro de plasma (µg / L) é
equivalente a 8-10 miligramas de depósito de ferro. Normalmente, um nível baixo de ferritina indica um nível baixo de ferro
(anemia ferripriva). No
entanto, um nível elevado de ferritina pode ser indicador de várias patologias, incluindo inflamação ou infecção, uma vez que
esta proteína é um reagente de fase aguda que aumenta a sua concentração no contexto da inflamação.
Topo O que significa um nível elevado de ferritina sérica?
Valores elevados de ferritina geralmente indicam níveis elevados de ferro acumulado, mas nem sempre é esse o caso. Níveis elevados
de ferritina, ou hiperferritinemia, pode estar associada a doenças ou condições tais como:
- Hemocromatose:
A doença de acumulação excessiva de ferro no organismo que pode ser genética
(hemocromatose hereditária tipo 1,
hemocromatose hereditária tipo 2A, hemocromatose hereditária tipo 2B,
hemocromatose hereditária tipo 3, hemocromatose hereditária tipo 4)
ou adquirida (hemocromatose secundária). O excesso de ferro no interior dos órgãos afecta o seu funcionamiento e conduz ao desenvolvimiento de
vários problemas clínicos tais como: cirrose hepática, doença cardíaca, artrite, impotência, diabetes, hipogonadismo,
pigmentação da pele, entre outros.
Na hemocromatrose hereditária dos tipos 1, 2A, 2B, 3 e 4B a hiperferritinemia está associada a uma saturação de trasnferrina também
elevada (> 45%). Na hemocromatose hereditária do tipo 4A a hiperferritinemia está associada a uma saturação de transferrina normal
(< 45%).
Veja tratamento e recomendações
- Hemossiderose: É um excesso de hemossiderina (agregados micelares de ferritina) nos tecidos, que a priori não
será prejudicial, mas pode evoluir para hemocromatose. Ela ocorre quando há uma sobrecarga de ferro sistémica por várias causas:
- Hemossiderose transfusional: é causada pela administração repetida de transfusões de eritrócitos em doentes que as necessitam
(talassemia, anemia de células falciformes, anemia aplástica, síndromes mielodisplásicos). Os eritrócitos são uma fonte muito
importante de ferro exógeno (Veja também transfusões múltiplas de sangue).
- A hemossiderose pulmonar (inclui a hemossiderose pulmonar idiopática e outras doenças associadas com hemorragia pulmonar).
- A anemia hemolítica crónica (veja anemias hemolíticas).
Veja tratamento e recomendações
- Porfiria Cutânea Tarda (PCT): é uma condição na
qual a atividade da enzima hepática URO descarboxilase está disminuída. A UROD é uma enzima requerida na síntese do heme. Existem formas
genéticas do PCT (com mutações no gene da UROD) e casos esporádicos que
são os mais comuns (cerca de 80% dos casos). O consumo de alcool, os estrógenos, a sobrecarga de ferro (incluindo a sobrecarga de ferro devido a
hemocromatose) e o virus da hepatite são gatilhos para o desenvolvimiento desta doença. A PCT pode ter uma origem tóxica por exposição
a hidrocarbonetos cíclicos clorados. Fotossensibilidade e lesões de pele com aparecimento tardio são manifestações observadas
frequentemente na PCT, bem como a persistência de transaminases elevadas.
Veja tratamento e recomendações
- Síndrome da hiperferritinemia hereditária com cataratas (SHHC):
é uma doença genética rara
(ORPHA163, OMIM #600886), caracterizada por um aumento persistente das
concentrações plasmáticas de ferritina, na ausência de
sobercarga de ferro, mas associada à presença de cataratas de início precoce (embora geralmente ausente ao nascimento). Este síndrome é
uma doença hereditária autossómica dominante causada por mutações no elemento regulador da tradução chamado IRE
("iron resposive element") no gene que codifica a subunidade L da ferritina. A prevalência desta doença é ainda desconhecida mas estima-se, no entanto,
que pelo menos 1 em 200 mil pessoas possam ser afetadas.
Veja tratamento e recomendações
- Hiperferritinemia hereditária benigna: é uma doença genética rara, de herança autossómica
dominante devida a mutações na região codificante da subunidade L da ferritina.
Veja tratamento e recomendações
- Aceruloplasminemia: é uma doença
genética rara e recessiva, devida a mutações no gene que codifica a ceruloplasmina, uma proteína que possui atividade ferroxidase, oxidando o
Fe2+ para Fe3+
(ORPHA48818,
OMIM #604290). O doente com aceruloplasminemia apresenta-se com sobrecarga de ferro em vários
órgãos, incluindo o fígado e o cérebro. As manifestações clínicas da doença são diabetes melitus, anemia microcítica
moderada e degeneração da retina de início tardio. Inclui também anomalias neurológicas como ataxia, demência e movimentos involuntários.
As manifestações laboratoriais incluem uma ceruloplasmina baixa ou ausente no soro, níveis baixos de cobre e de ferro no soro e níveis elevada de ferritina
no soro, sem aumento da saturação de transferrina.
Veja tratamento e recomendações
- Síndrome metabólico:
Este síndrome é devido a fatores genéticos e/ou maus hábitos alimentares e pouco exercício. O síndrome metabólico aumenta 2-5 vezes o
risco de doençã cardiovascular ou diabetes melitus. O síndrome é definido pela presença de três ou mais dos seguintes critérios:
- Aumento do perímetro abdominal (tendo em conta o tipo de população e condições específicas, consulte a
tabela de perímetro abdominal Normal). A medição deve ser feita a meia distância entre o
bordo da última costela e a crista ilíaca (umbigo).
- Elevação dos triglicerídeos séricos > 150 mg/dL (> 1.7 mmol/L). Alternativamente, doentes submetidos a tratamento específico com fibratos
ou ácido nicotínico.
- Diminuição do colesterol HDL < 40 mg/dL (<1.0 mmol/L) em homens e < 50 mg/dL (< 1.3 mmol/L) em mulheres. Alternativametne, indivíduos submetidos
a tratamento específico.
- Tensão arterial elevada: sistólica ≥ 130 mmHg e/ou diastólica ≥ 85 mmHg. Alternativamente, história de tratamento anti-hipertensor.
- Elevação da glicemia em jejum ≥ 100 mg/dL. Alternativamente, diabetes em tratamento.
Consulte a tabela do perímetro abdominal Normal.
Veja tratamento e recomendações
- Hepatite alcoólica: É a inflamação do
fígado devida ao consumo excessivo de álcool. O álcool danifica o fígado resultando num aumento das enzimas hepáticas no sangue (ALT, AST e GGT)
e aumento dos níveis de ferritina sérica, já que o fígado é o principal órgão de armazenamento de ferro. Suspeita-se em qualquer
doente com consumo alcoólico excessivo que apresente os sintomas clínicos característicos (febre, hepatomegalia, icterícia e anorexia) com os achados
laboratoriais típicos (ALT/AST > 2, GGT elevada, VGM > 100, IgA elevada, ferritina sérica elevada com a saturação de transferrina normal).
Veja tratamento e recomendações
- Hepatite virica: É a inflamação do
fígado devida a infecção pelos virus hepatotrópicos, nomeadamente os virus da hepatite A, B, C, D ou E. Outros virus podem também causar
inflamação do fígado. A infecção viral resulta em citólise hepática e no aumento das enzimas hepáticas no sangue (ALT, AST
e GGT), bem como num aumento dos níveis de ferritina no soro uma vez que o fígado é o principal órgão de armazenagem de ferro. Serologias
víricas para a hepatite, métodos moleculares sensíveis e testes de função hepática são os testes laboratoriais indicados para
diagnosticar esta condição.
Veja tratamento e recomendações
- Outras doenças hepáticas: Outras doenças que danifiquem o fígado podem levar a níveis elevados de ferritina
no sange, porque o fígado é o principal órgão que armazena ferro sob a forma de ferritina.
- Intoxicação pelo ferro: A intoxicação com ferro pode ocorrer a partir da ingestão maciça de
medicamentos contendo ferro, tais como: vitaminas e suplementos de ferro oral. Na intoxicação grave de ferro podem-se observar quatro fases:
- Primeira fase com náuseas, vómitos, dor abdominal e diarreia, que pode ser sanguinolenta
- Segunda fase de aparente recuperação durante a qual ferro se acumula nas mitocôndrias e em vários órgãos
- Terceira fase com hemorragia gastrointestinal, hepatotoxicidade, acidose metabólica, hiperglicemia, coagulopatia, colapso cardiovascular, etc.
- Quarta fase da cicatrização ou estenose pilórica que pode causar cirrose hepática.
Veja tratamento e recomendações
- Inflamação: É uma resposta biológica complexa dos tecidos vasculares a estímulos nocivos tais como
patogéneos, células danificadas ou tóxicos. A inflamação é classificada como aguda (resposta inicial do organismo a estímulos
nocivos) ou inflamação crônica (prolongada). A ferritina é uma proteína de fase aguda estando aumentada a sua concentração em
doenças inflamatórias (aguda ou crônica) e infecções. Por isso nessas circunstâncias a ferritina já não reflecte a magnitude das
reservas de ferro. A medição simultânea de outras proteínas de fase aguda tais como a proteína C-reactiva (PCR) ou α1-glicoproteína
ácida (GPA) pode facilitar a interpretação das concentrações de ferritina sérica.
Veja as recomendações
Muitas doenças cursam com inflamação incluindo as doenças auto-imunes tais como:
artrite reumatóide,
lúpus eritematoso sistémico,
doença de Still e
síndrome de ativação macrofágica.
Algumas doenças, tais como a doença de Still, o síndrome de ativação macrofágica (SAM) e o síndrome de
hipersensibilidade induzida por drogas ocorrem com hiperferritinemia extrema (níveis de ferritina sérica > 10,000 µg/L).
A doença de Still é uma doença sistémica mediada pelo sistema imune, caracterizada por uma artrite inflamatória e outros
sintomas. A hiperferritinemia extrema >10,000 ug/L ocorre na doença de Still, sendo a ferritina sérica considerada um marcador de atividade da doença.
A hiperferritinemia extrema ocorre ainda em crianças na chamada artrite juvenil idiopática sistémica (AJIS).
A hiperferritinemia extrema > 10,000 ug/L também pode ser devida a síndrome de ativação macrofágica (SAM), também
chamado de síndrome hemofagocítico. Trata-se de uma complicação grave (mortal) de origem genética ou adquirida, que ocorre como
complicação da doença reumática e que, por razões desconhecidas, ocorre mais frequentemente em indivíduos com artrite juvenil idopática
sistémica (AJIS) e naqueles com doença de Still de apresentação na idade adulta. Pensa-se que o SAM é causado pela ativação e
proliferação descontrolada dos linfócitos T e macrófagos bem diferenciados, levando a hemofagocitose generalizada (fagocitose por histiócitos dos
eritrócitos, leucócitos, plaquetas e seus precursores na medula óssea e outros tecidos) e superprodução de citocinas. O SAM está associado
a enzimas hepáticas anormalmente elevadas, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, hipertrigliceridemia, coagulopatia e hipofibrinogenemia, febre persistente e sintomas
neurológicos (tais como irritabilidade, desorientação, letargia, cefaleas, convulsões, coma).
O síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas é uma reação medicamentosa grave, caracterizada por febre e falência
multiorgânica que ocorre cerca de um mês após o início da tomada da droga (por exemplo, drogas anticonvulsivantes). É um processo mediado pelo
sistema imune associado à ativação de macrófagos e linfócitos T, superprodução de citocinas e hiperferritinemia extrema.
- Doença renal crónica (DRC):
É uma perda progressiva e irreversível da função renal, incluindo a produção de eritropoietina necessária para a eritropoiese e
consequente desenvolvimento de anemia (anemia renal). Nesta doença os rins perdem a capacidade de remover os resíduos, concentrar a urina e manter o equilíbrio
eletrolítico no sangue. As causas mais comuns de doença renal crónica são a diabetes melitus, hipertensão arterial e glomerulonefrite. A
hiperferritinemia é encontrada frequentemente em doentes com doença renal crónica, independentemente do seu nível de hemoglobina, e é geralmente
considerada como estando relacionada com o estado inflamatório crónico ou neoplasias. No entanto, os doentes com DRC sob diferentes formas de terapia de
substituição para correção da anemia renal também estão em risco de desenvolver sobrecarga de ferro secundária a transfusões
múltiplas de eritrócitos ou a suplementação de ferro de rotina (oral ou intravenosa).
Veja tratamento e recomendações
- Neoplasia:
É um processo de proliferação descontrolada das células num tecido ou órgão que resulta na formação de uma neoplasia que pode
ser benigna, potencialmente maligna ou claramente maligna. No processo de formação de um tumor, a inflamação desempenha um papel importante. A ferritina,
sendo uma proteína de fase aguda, tem uma concentração elevada em processos
inflamatórios associados ao cancro sendo que, nestas circunstâncias, já não reflete a magnitude das reservas de ferro.
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-
Transfusões múltiplas de sangue: Os ertrócitos são uma fonte importante de ferro. Cada unidade de transfusão
(cerca de 500 ml de sangue) contém cerca de 250 mg de ferro. Por isso, um número elevado de transfusões de eritrócitos leva a sobrecarga de ferro
hepática e níveis elevados de ferritina sérica. Transfusões múltiplas de sangue são utilizadas para o tratamento de algumas anemias
hereditárias tais como a talassemia, a anemia sideroblástica, anemias congénitas diseritropoiéticas e algumas condições adquiridas tais
como os síndromes mielodisplásicos.
Veja as recomendações
-
Anemia hemolítica: A anemia hemolítica
é um tipo de anemia que ocorre quando a medula óssea é incapaz de substituir as células vermelhas do sangue destruídas prematuramente devido a
uma reacção imune (anemia hemolítica auto-imune, por exemplo, hemoglobinúria paroxística noturna ou PNH), por defeitos genéticos
(talassemia, deficiência de desidrogenase de glicose-6-fosfato, a anemia de células falciformes), por infecções ou exposição a certas drogas
ou toxinas. Nessas doenças há uma sobrecarga de ferro secundária, verificando-se o aumento dos níveis de ferro que podem ser devidos à
libertação da hemoglobina ou aos suplementos de ferro ou às transfusões necessárias para tratar a anemia.
Veja as recomendações
- Anemias com armazenamento de ferro: A anemia sideroblástica congénita (ASC), as anemias congénitas
diseritropoiéticos (ADC), a atransferrinemia, a aceruloplasminemia e a anemia por deficiência de DMT1 são doenças raras que cursam simultaneamente com
sobrecarga de ferro no parênquima dos tecidos (por exemplo no fígado). A sobrecarga de ferro nestas doenças ocorre independentemente do tratamento com
transfusões ou com ferro e é exacerbada por estes tratamentos.
Topo O que significam níveis de ferrina sérica muito elevados (>1000 µg/L)?
Existe muita evidência demonstrando que um nível de ferritina sérica superior a 1000 µg/L está altamente associado a uma
deficiência grave do parênquima, especialmente no parênquima hepático. Doentes com estes níveis de ferritina devem ser testados para a
concentração de ferro no fígado usando um método direto. Os tipos de exames médicos que podem ser realizados são:
- A biópsia hepática: é o procedimento no qual se obtém uma pequena amostra de tecido hepático para exame microscópico direto.
- Vantagens: Pode ser estudada a histologia hepática.
- Desvantagens: Método invasivo, desconfortável e não é livre de riscos. A estimativa da concentração de ferro pode ser falsa devido ao
facto da distribução de ferro no fígado ser heterogénea, especialmente em casos de cirrose hepática.
- A Ressonância Magnética (MRI): Esta técnica não-invasiva utiliza o fenómeno da ressonância magnética para obter
informações sobre a estrutura e composição do corpo através de imagens digitalizadas.
- Vantagens: método não-invasivo que pode avaliar a totalidade do órgão.
- Desvantagens: tem um custo elevado e nem sempre existe disponibilidade do equipamento.
- Quantificacão de ferro e valores em biópsia hepática e MRI:
- Doentes com hemossiderose
- Não há sobrecarga de ferro significativa: Valores abaixo de 3 mg/g
- Sobrecarga ligeira de ferro: Entre 3 e 7 mg/g
- Sobrecarga moderada de ferro: Entre 7 e 14 mg/g
- Sobrecarga severa de ferro: Valores superiores a 14 mg/g
- Doentes com hemocromatose genética: Como na hemocromatose hereditária a acumulação de ferro é progressiva, utiliza-se também o
cálculo do índice hepático de ferro (IHF). Este índice é o resultado da divisão da concentração de ferro hepático
em mol/g pela idade do doente em anos.
- O doente tem hemocromatose quando os valores do IHF são superiores a 1.9
- O doente não tem hemocromatose quando os valores do IHF são inferiores a 1.1
- Os valores intermédios são indicativos de sobrecarga de ferro moderada.
Em doentes com sobrecarga de ferro significativa comprovada por biópsia ou ressonância magnética estarão indicados estudos adicionais
em laboratórios especializados.
Se a taxa de saturação de transferina (ST) for superior a 45% são recomendados os estudos genéticos que seguem:
- Hemocromatose hereditária tipo 1. Gene HFE. Proteína HFE.
- Hemocromatose hereditária tipo 2A. Gene HFE2. Proteína hemojuvelina.
- Hemocromatose hereditária tipo 2B. Gene HAMP. Proteína hepcidina.
- Hemocromatose hereditária tipo 3. Gene TFR2. Proteína do receptor de transferrina 2.
- Hemocromatose hereditária tipo 4B. Gene SLC40A1. Proteína ferroportina.
- Atransferrinemia. Gene TF. Proteína transferrina.
Se a taxa de saturação de transferrina (TS) é inferior a 45%, na sequência de estudos genéticos são recomendados:
- Hemocromatose hereditária tipo 4A. Gene SLC40A1. Proteína ferroportina.
- Aceruloplasminemia. Gene CP. Proteína ceruloplasmina.
Estudos genéticos em laboratórios especializados podem também confirmar o diagnóstico das anemias de sobrecarga de ferro e anemias
hereditárias hemolíticas. Estudos genéticos:
- Anemia sideroblástica congénita com microcitose. Genes ALAS2, SLC25A38, ABCB7, GLRX5.
- Anemias congénitas diseritropiéticas. Genes CDAN1, SEC23B, KLF1.
- Aceruloplasminemia. Gene CP. Proteína ceruloplasmina.
- Atransferrinemia. Gene TF. Proteína transferrina.
- Anemia por deficiência de DMT1. Gene SLC11A2.
- Talassemia e anemia de células falciformes. Genes de globina.
- Deficiência de desidrogenase da glicose-6-fosfato. Gene G6PD.
- Para outras anemias hereditárias: ver ENERCA.
Topo Que tipo de testes são necessários realizar em pessoas com níveis elevados de ferritina sérica?
- Anamnese
- A história familiar
- Presença de cataratas em idade precoce (<35 anos)
- A ingestão de álcool
- História de tratamentos com ferro ou história transfusional
- História de cancro conhecido
- História de doenças hepáticas
- Exame Físico
- Exploração abdominal para pesquisa de hepatomegalia
- Exame para a pesquisa de adenopatias
- Cálculo do índice de massa corporal. Calcular
- Tensão arterial
- Medida do perímetro abdominal (ver tabela)
- Testes analíticos
- Hemograma completo
- Saturação da transferrina
- Glicose
- Colesterol, incluindo colesterol HDL
- Triglicerídeos
- Transaminases e GGT
- Proteína C-reactiva
- Serologia da hepatite
- Se o nível de ferritina for superior a 1000 µg/L, avaliar o nível de ceruloplasmina e transferrina
- Se o nível de ferritina for superior a 1000 µg/L, pode ser considerado relevante realizar testes genéticos
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