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Algoritmos e recomendandações para o diagnóstico da hiperferritinemia

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Orientação clínica e recomendações

A orientação clínica, tratamento e recomendações em doentes com hiperferritinemia dependem das suas causas

A hiperferritinemia pode estar associada a:

• Aceruloplasminemia
• Anemia hemolítica
• Anemias com sobrecarga de ferro
• Doença renal crònica
• Hemocromatose hereditária
• Hemosiderose
• Hepatite alcoólica
• Hepatite viral
• Hiperferritinemia benigna
• Inflamação crónica
• Intoxicação pelo ferro
• Neoplasia
• Porfiria cutânea tarda
• Síndrome de hiperferritinemia heredtária com cataratas (SHHC)
• Síndrome metabólico
• Transfusões múltiplas de sangue

Orientação clínica e recomendações na Hemocromatose hereditária

• HH tipo 1: Doentes com hemocromatose hereditária tipo 1 são aqueles que têm um genótipo homozigótico para a mutação C282Y do gene HFE e evidência de sobrecarga de ferro. Atualmente, não se considera que as variações H63D e S65C ou outros genótipos heterozigóticos compostos com a mutação C282Y sejam, por si sós, causadores de hemocromatose hereditária tipo 1. Em pessoas com outros genótipos diferentes do genótipo homozigótico C282Y, devem ser consideradas outras causas não genéticas incluindo, a presença de alcoolismo, síndrome metabólico, doença hepática, porfiria cutânea tarda ou outras causas genéticas para as quais poderá estar indicado o estudo genético completo de todos os genes associados a hemocromatose hereditária.
• HH tipo 2: Os doentes com hemocromatose hereditária tipo 2 são os doentes com mutações funcionais nos genes que codificam as proteínas hepcidina (HAMP) ou hemojuvelina (HFE2) e com evidência de sobrecarga de ferro.
• HH tipo 3: Os doentes com hemocromatose hereditária do tipo 3 são aqueles doentes com mutações funcionais no gene TFR2 (que codifica a proteína do receptor da transferrina 2) e com evidência de sobrecarga de ferro.
• HH tipo 4 ou doença da ferroportina: Os doentes com hemocromatose hereditária tipo 4 são os doentes com mutações funcionais no gene SLC40A1 (que codifica a proteína ferroportina). Normalmente, os doentes com hemocromatose hereditária tipo 4b têm evidência de sobrecarga de ferro. Ao contrário, na forma 4a os doentes não têm normalmente dano tecidular ou complicações clínicas.

• Doentes com hemocromatose hereditária com evidência de sobrecarga de ferro devem ser tratados por meio de flebotomias ou eritro-citaferese.
• Doentes com genótipo de risco para hemocromatose hereditária mas sem evidência de sobrecarga de ferro devem ser seguidos anualmente e só deverão ser tratados quando os seus níveis de ferritina e/ou de saturação de transferrina excederem os níveis normais (ferritina > 200 µg/L em mulheres, ferritina > 300 µg/L em homens; saturação de transferrina > 45%). Doentes com níveis de ferritina sérica > 1000 µg/L devem ser tratados.
• As flebotomias consistem na extração semanal ou quinzenal de 450-500 ml de sangue. Para os doentes com hemocromatose hereditária tipo 4, a flebotomia deve ser feita com volumes mais baixos já que esses doentes poderão desenvolver anemia após flebotomia. Uma boa hidratação é recomendada sempre antes e após o tratamento. O doente deve evitar atividade física intensa durante as 24 horas subsequentes. O sangue obtido por flebotomias é adequado para transfuão humana desde que o indivíduo não tenha qualquer outra contra-indicação. No caso de existir equipamento adequado, os doentes com hemocromatose hereditária podem ser tratados por eritro-citaferese. A eritro-citaferese pode remover seletivamente uma maior quantidade de eritrócitos e devolver os restantes componentes do sangue para o doente, evitando assim a espoliação de plaquetas e fatores de coagulação, especialmente em doentes que necessitam de tal tratamento de forma muito intensiva. Também permite a compensação automática do volume extraído com uma solução salina ou de albumina a 5%.
• Os doentes com hemocromatose e fibrose do fígado ou cirrose também devem ser tratados com flebotomias.
• Antes do inicio das flebotomias os doentes devem ser avaliados para a existência de possíveis complicações tais como a diabetes melitus, osteoartrite, defeitos endócrinos, doenças cardíacas, porfiria cutânea tarda ou osteoporose.
• As complicações da hemocromatose tais como: cirrose hepática, diabetes, etc, serão tratadas da mesma forma que em indíviduos sem hemocromatose.
• Os doentes devem ser vacinados contra a Hepatite A e B.
• Em doentes com hemocromatose herediária e níveis de ferritina >1000 µg/L, AST elevada, hepatomegalia ou mais de 40 anos, deve ser realizada uma biópsia hepática para estudar histologicamente o grau de lesão hepática.
• Recomenda-se que as pessoas afectadas com hemocromatose hereditária conheçam e entrem em contacto com as associações de doentes com hemocromatose.
• O teste genético com aconselhamento apropriado deve ser realizado em irmãos e filhos de doentes com hemocromatose hereditária.

Orientação clínica e recomendações na Hemossiderose

• A hemossiderose transfusional pode ser tratada com quelantes de ferro ou com flebotomias controladas.
• Alguns casos de hemossiderose pulmonar idiopática responderam favoravelmente ao tratamento com corticosteróides orais. Deve-se notar que a terapia esteróide tem efeitos colaterais significativos. Outras terapias imunomoduladoras têm sido descritas na literatura.

Orientação clínica e recomendações na Porfiria cutânea tada

• Doentes com o diagnóstico de porfiria cutânea tarda devem evitar o consumo de bebidas alcoólicas, suplementos de ferro, o excesso de exposição à luz solar, bem como os estrogénios e hidrocarbonetos cíclicos clorados, tudo o que potencialmente pode agravar a doença.
• O tratamento do excesso de ferro (devido à elevada frequência de hemocromatose em doentes com porfiria cutânea tarda) pode ser realizado através de flebotomias.
• O tratamento com doses baixas de antimaláricos (cloroquina) pode ser utilizado par remover o excesso de porfirinas do fígado, por meio do aumento da taxa de excreção.
• Devido à forte associação entre porfiria cutânea tarda e hepatite C, o tratamento da hepatite C (se houver) é fundamental para o tratamento eficaz da porfiria cutânea tarda.

Orientação clínica e recomendações no Síndrome de hiperferritinemia hereditária com cataratas (SHHC)

• No SHHC, além das cataratas, não existem outras manifestações clínicas associadas e o prognóstico é bom.
• Dever haver um diagnóstico adequado e correto para o SHHC. As flebotomias devem ser evitadas, pois não são bem toleradas e produzem anemia ao doente.
• As cataratas podem ser tratadas cirúrgicamente.

Orientação clínica e recomendações na Hiperferritinemia benigna

• Nas hiperferritinemias benignas não existem sintomas clínicos associados e o prognóstico é bom. Esta condição não necessita de qualquer tratamento específico.
• Deve haver um diagnóstico adequado e correto para HB. As flebotomias devem ser evitadas, pois não são bem toleradas e produzem anemia ao doente.

Orientação clínica e recomendações na Aceruloplasminemia

• Não existe nenhum tratamento estabelecido para os sintomas neurológicos.
• A sobrecarga de ferro do fígado pode ser reduzida por meio de flebotomias, embora o volume de sangue retirado em cada sessão, e o temop de repetição das flebotomias, devam ser cuidadosamente controlados.
• Os doentes com níveis baixos de hemoglbina ou intolerantes à terapia com flebotomias, deverão fazer tratamento com quelantes de ferro (como a desferroxamina, deferiprona ou deferasirox).

Orientação clínica e recomendações no Síndrome metabólico

• O controlo das variáveis de relacionadas com o síndrome metabólico (excesso de peso, hipertensão arterial, dislipidemia, hiperglicemia, nível de exercício, mudanças no estilo de vida) melhoram significativamente os níveis de ferritina.

Orientação clínica e recomendações na Hepatite alcoólica

• A paragem de ingestão de álcool irá reverter a lesão hepática ou, em casos mais avançados, impedirá o agravamento da doença.
• Deve ser seguida uma dieta especial para reverter as deficiências nutricionais que muitas vezes ocorrem em pessoas com hepatite alcoólica.
• O médico pode prescrever medicação para reduzir a inflamação do fígado. Os corticosteróides podem ser recomendados em casos de hepatite alcoólica grave. Essas drogas têm mostrado algum benefício a curto plazo no aumento da sobrevida. Os esteróides têm efeitos colaterais significativos e não são recomendados em casos de insuficiência renal, hemorragia gastrointestinal ou infecção. Cerca de 40 por cento das pessoas não respondem aos corticoesteróides.
• Deve ser evitada a exposição aos vírus da hepatite. O álcool potencia os efeitos deletérios dos vírus da hepatite e contribui para o desenvolvimento de cirrose hepática.

Orientação clínica e recomendações nas Hepatites víricas

• Uma história detalhada e exame físico são essenciais e os doentes devem ser questionados acerca do consumo de álcool.
• Devem evitar o consumo de álcool e medicamentos tóxicos para o fígado.
• O médico pode recomendar uma dieta rica em calorias, se houver perda de peso.
• Não existe tratamento específico para a hepatite A, porque o corpo elimina naturalmente o vírus. Na maioria dos casos de hepatite A, o fígado recupera completamente em um ou dois meses, sem danos permanentes.
• A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) não requer tratamento, porque a maioria dos adultos resolve a infecção espontaneamente. Alguns doentes podem necessitar de medicação com medicamentos anti-virais e/ou moduladores do sistema imune (interferão alfa). A resposta ao tratamento difere entre os genótipos.
• O tratamento para o vírus da hepatite C (HCV) consiste numa combinação de interferon alfa com a droga antivial ribavirina. As respostas ao tratamento variam de acordo com o genótipo.
• O tratamento e recomendações podem variar dependendo da presença de doenças concomitantes adicionais e outras infecções virais. Por favor, consulte as diretrizes da EASL para mais detalhes.

Orientação clínica e recomendações na Inflamação crónica

• Existem várias causas de inflamação aguda ou crónica. As causas possíveis de uma inflamação crónica podem ser infecções persistentes, doenças mediadas pelo sistema imunitário (reacções alérgicas, doença de Crohn, doenças auto-imnues com a artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso, doença de Still) ou a exposição prolongado a agente tóxicos exógenos (por exemplo, a silicose causada por exposição a sílica) ou endógena (por exemplo, a acumulação de lípidos LDL nos vasos sanguíneos causam aterosclerose). Além disso, a inflamação crónica é importante no desenvolvimento de cancro e de doenças degenerativas, tais como a doença de Alzheimer.
• Muitas doenças envolvem processos inflamatórios e cada uma delas requer um tratamento concreto e específico.
• Por causa da dupla funcionalidade de ferritina como proteína de armazenamento de ferro e como proteína de fase aguda, é importante que em todas as pessoas com hiperferritinemia seja descartada a inflamação como causa do aumento dos níveis de ferritina. Isto requer a medição de outros marcadores inflamatórios como a proteína C-reativa (PCR).

Orientação clínica e recomendações no Envenenamento pelo Ferro

• Devem ser administradas medidas adequadas de suporte de vida incluindo hidratação, transfusão de sangue, correção da acidose, e estabilização cardiovascular.
• Deve-se impedir a absorção de ferro por:
  • Xarope de ipecacuanha, é utilizado para remover os comprimidos de ferro do estômago. Avaliar a sua eficácia no caso de envenenamento com menos de duas horas se o doente não voimitou espontaneamente e se tem preservado o seu estado de consciência.
  • A lavagem gástrica não está recomendada em crianças por causa do tamanho dos comprimidos.
  • A lavagem intestinal completa pode ser útil quando os comprimidos estão aglomerados ou causam obstrução. É contra-indicada em doentes com motilidade intestinal inadequada (megacolon, suspeita de perfuração intestinal).
• O tratamento de quelação de ferro com desferroxamina é usado no envenenamento moderado a grave. A terapia de quelação com desferroxamina parenteral pode eliminar nove µg de ferro por cada 100 mg de desferroxamina administrada.
• Se depois da descontaminação dos tablets permanecerem resíduos no intestino, poder ser necessário uma endoscopia ou gastrostomia.
• Os medicamentos contendo ferro não devem ser considerados seguros. Estes medicamentos devem ser mantidos fora do alcance das crianças.

Orientação clínica e recomendações na Doença renal crónica

• A presença de doença renal crónica (DRC) confere um risco significativamente aumentado de doença cardiovascular, e as pessoas com doença renal crónica muitas vezes têm outros fatores de risco para doença cardíaca tal como hiperlipidemia. A causa mais comum de morte na DRC é, portanto, a doença cardiovascular, mais do que a insuficiência renal. O tratamento agressivo da hiperlipidemia é justificado.
• O controlo da pressão arterial e o tratamento da doença original são, sempre que possível, os princípios gerais de orientação clínica.

Orientação clínica e recomendações na Neoplasia

• O tratamentos dos cancros que cursam com hiperferritinemia são específicos de cada tipo e subtipo. Por favor, consulte as diretrizes de tratamento do cancro para o seu tratamento específico.

Orientação clínica e recomendações nas Transfusões mútiplas de sangue

• As transfusões múltiplas de eritrócitos são necessárias para o tratamento de algumas anemias hereditárias tais como a talassemia, a anemia sideroblástica congénita e as anemias diseritropoiéticas congénitas, bem como em algumas doenças adquiridas como os síndromes mielodisplásicos. No entanto, é importante contar o número de transfusões administrado a um doente para establecer uma terapia quelante de ferro no sentido de evitar a sobrecarga de ferro nesse doente.

Orientação clínica e recomendações na Anemia hemolítica

• As anemias hemolíticas constituem um grupo heterogéneo de patologias incluindo formas adquiridas (como a anemia auto-imune ou microangiopática) e formas hereditárias (como os defeitos de membrana dos eritrócitos, as hemoglobinopatias ou as enzimopatias, entre outros). A hemólise por vezes pode ser compensada pela própria medula óssea e, neste caso, não haverá anemia (como por exemplo na esferocitose hereditária, na homozigotia para hemoglobina C...). Nos outros casos instalar-se-á uma anemia de ligeira a grave
• Em todas estas patologias podem existir diferentes graus de sobrecarga de ferro devida a: destruição intravascular de eritrócitos; eritropoiese ineficaz com o aumento da absorção de ferro, que pode ocorrer em algumas destas anemias; ou devida ao suporte transfusional na anemia grave.
• Na anemia hemolítica com evidência de sobrecarga de ferro, esta deve ser tratada. No entanto, quando existe anemia não está indicado o tratamento com flebotomias e por isso devem ser utilizados quelantes de ferro adequados de acordo com a etiologia e a causa da sobrecarga de ferro:
  • O Deferiprone é um quelante de ferro oral que só está indicado na talassemia major ou intermédia, embora existam também relatos de casos em que o Deferiprone foi usado noutros tipos de anemia, tal como na anemia de células falciformes.
  • O Deferasitox é outro quelante de ferro oral. Este quelante é utilizado atualmente em casos de sobrecarga de ferro secundária a transfusões. Recentemente foi autorizada também a sua utilização em casos de sobrecarga de ferro associada a eritropoiese ineficaz e sem necessidade de transfusão.
  • A Desferoxamina (administração parenteral) é usada em anemias hemolíticas com sobrecarga de ferro sem história transfusional ou transfundidas apenas algumas vezes. Esse quelante é normalmente infundido por via subcutânea utilizando uma bomba de administração mas pode ser administrado também por via intramuscular em casos com sobrecarga de ferro pouco acentuada.
• Se não existirem indícios de sobrecarga de ferro, o doente deve ser monitorizado durante as visitas de acompanhamento e só será tratado quando o nível de saturação de transferrina e ferritina excederem os valores normais. Deve ser dada atenção especial aos doentes com níveis de ferritina sérica > 1000µg/L.
• Além do tratamento da sobrecarga de ferro, devem ser realizados os tratamentos específicos para cada patologia específica (corticoesteróides na anemia hemolítica auto-imune, transfusões de sangue...).
• A orientação clínica e tratamento de anemia hemolítica devem ser monitorizados por um médico especialista com experiência em tratá-los.

Orientação clínica e recomendações nas Anemias com sobrecarga de ferro

• As anemias graves são tratadas com transfusões de glóbulos vermelhos. Estas devem ser cuidadosamente monitorizadas já que contribuem para a sobrecarga de ferro. Em alguns casos a administração de ferro oral contínuo ou suplementação de ferro por via intravenosa podem elevar os valores de hemoglobina melhorando a qualidade de vida.
• A sobrecarga de ferro é tratada com terapia quelante.
• O transplante de medula óssea tem sido realizado com sucesso em alguns doentes (β-Talassemia major, anemia sideroblástica congénita (ASC) relacionada com SLC25A38, e outros). A adequação deste tratamento deve ser cuidadosamente avaliado por especialistas da área.
• O tratamento com eritropoietina (EPO), permitiu a independência de transfusão ou redução nalguns casos.
• Em alguns casos, a remoção do baço (esplenectomia) pode melhorar a anemia e, assim, a situação clínica do doente. No entanto, uma vez que o baço tem funções relevantes para a imunidade, a decisão sobre o benefício desta operação deve ser feita pelo especialista na área.
• A anemia sideroblástica ligada ao X pode responder ao tratamento com vitamina B6 (piridoxina) e ácido fólico. Nos casos de anemia grave, que não respondem a medidas de suporte, são necessárias transfuões de glóbulos vermelhos. Outras anemias sideroblásticas (ou seja, a ASC relacionada com os genes SLC25A38, ou GLRX5) não respondem ao tratamento com vitamina B6 (piridoxina) e os doentes muitas vezes necessitam de transfusões de sangue regulares para o seu desenvolvimento.
• Na atransferrinemia, as infusões periódicas de plasma normal (que contém transferrina) ou de apotransferrina purificada podem permitir a correção da anemia e um padrão de desenvolvimento sem sobrecarga de ferro. O tratamento com agentes quelantes, flebotomias controladas ou ambos poden ser necessários para diminuir a sobrecarga de ferro nos tecidos.
• Doentes com anemia diseritropoiética congénita (ADC) podem necessitar de tratamento com Interferon alfa para normalizar o hemograma. Este tipo de tratamento tem que ser controlado por um especialista com experiência no tratamento de anemias crónicas.